استفاده از اشکال دارویی پیوسته رهش جهت جلب رضایت بیمار

وجود غلظت خونی معین و ثابت دارو در طول دوره درمان در بسیاری از بیماریها ضروری به نظر می رسد. برای دستیابی به سطح خونی موثر یک دارو ،‌بیمار ناگزیر به مصرف دوزهای مکرر دارو می باشد و این مسئله در مورد بیماریهایی که دوره درمانی آنها طولانی و یا مادام العمر می باشد باعث عدم پذیرش بیمار و سرپیچی وی از مصرف صحیح و به موقع دارو همچنین بروز عوارض جانبی می شود.

استفاده از اشکال دارویی پیوسته رهش می تواند کمک قابل توجهی به رفع این مشکلات نماید همچنین شکل دارویی پلت آهسته رهش خوراکی قابلیت های ویژه ای مانند عدم وجود مشکلات پرس شدن ، بکارگیری چند نوع دارو و یا ماده جانبی دیگر در یک دوز دارویی بدون اثرات نامطلوب و فیزیکو شیمیایی بر روی یکدیگر و ایجاد تقویت اثر دارویی و یا کاهش عوارض جانبی را نیز دارا می باشد همچنانکه ترکیباتی Multi – Ingredient Preparation همچون Dolo – Neurobion Merck که شامل دیکلوفناک سدیم ، ویتامین B  و یا Ger Combaren Ciba Cancer, که شامل دیکلوفناک سدیم و کدئین فسفات هیدرات و یا B-Voltaren , Ger که شامل دیکلوفناک سدیم مشتقات ویتامین B و یا  همراه  نمودن  دیکلوفناک سدیم با میزوپروستول COMBINATION WITH MISOPROSTOL در مورد بیمارانی که در خطر ابتلای به اولسر پپتیک ناشی از NSAIDs می باشند [1] را می توان برشمرد.

همچنین کینتیک خروج دارو از معده نیز به دلیل اندازه ذره ای قابل پیش بینی تر ، همچنین عوارض جانبی موضعی آن کمتر و نیز آزادسازی دارو کنترل شده تر و مناسبتر می باشد و خطرات ناشی از آزادسازی یکباره دارو از دوز دارویی به دلیل مناسب نبودن فرمولاسیون و شکست پوشش پلیمری نیز کمتر می باشد (به دلیل کوچک بودن واحدهای تشکیل دهنده پلت در مقایسه با قرص و شکلهای دیگر دارویی
پیوسته رهش. موضوع این پایان نامه تهیه و فرمولاسیون پلت های آهسته رهش خوراکی دیکلوفناک سدیم 100 mg پوشش داده شده بوسیله اکریلیک رزین ها بالاخص اودراجیت RSPO و کربومر 934 و به دو روش دیگ سنتی [2] و فلوید بد و بررسی آزاد سازی و پایداری فرمولاسیون های تهیه شده می باشد.

دیکلوفناک سدیم ، یک داروی ضد درد غیر استروئیدی [3] می باشد که به نظر می رسد با مهار سیکلواکسیژناز ها که در بیو سنتز پروستاگلاندین ها نقش دارند اثر خود را اعمال می نماید ( پروستاگلاندین ها نقش مهمی در ایجاد درد، التهاب و تب دارند).

دیکلوفناک سدیم مانند سایر [4] برای گونه های مختلف ناراحتی های التهابی و دردناک بکار می رود و مهمترین عارضه جانی آن صدمات گوارشی [5] می باشد که شامل Diarrhoea , Vomiting , Nausea , Epigastric Pain  می باشند.

کینتیک این دارو به این صورت است که دیکلوفناک سدیم هنگام تجویز محلولهای خوراکی ،‌شیاف های مقعدی و یا آمپول های تزریقی عضلانی به سرعت جذب
می گردد اما جذب آن هنگامی که به صورت اشکال دارویی پیوسته رهش و یا همراه غذا داده می شود آهسته تر می گردد هر چند تقریباً کل دارو در نهایت از دستگاه گوارش جذب گردیده اما به دلیل First-Pass Metabolism آن ، تقریباً 50% دارو به گردش سیستمیک می رسد. نیمه عمر پلاسمایی آن یک تا دو ساعت می باشد.[6] این دارو در فرم آهسته رهش بیشتر برای کاهش دردهای مزمن بکار می رود و برای دردهای حاد و آنجایی که نیاز به اثرات سریع ضد درد و ضد التهابی داریم مناسب نمی باشد.

با تجویز شکل آهسته رهش این دارو ، ضمن کاهش عوارض جانبی ،‌غلظت خونی مناسبی از دارو نیز می توان ایجاد نمود.

با توجه به مزایای شکل دارویی پلت آهسته رهش خوراکی همچنین با توجه به امکانات موجود بر آن شدیم تا این شکل دارویی را با توجه به بررسیهای انجام شده به روشهای دیگ سنتی (Pan Coating) اسپری درای و فلوید بد تهیه نماییم.

[1] – NSAID-INDUCED PEPTIC ULCERATION

[2] – PAN COATING

[3] – NSAIDs

[4] – NSAIDs

[5] – GASTRO INTE STINAL DISTURBNCES

[6] – The Terminal Plasma Half-Life

دیکلوفناک سدیم به عنوان ماده موثره

دیکلوفناک سدیم از دسته داروهای ضد التهاب غیر استروییدی می باشد . این دسته دارویی از گروه داروهای در حال تکامل هستند که به دلیل اثرات ضد درد و ضد التهاب به طور گسترده مورد استفاده قرار می گیرند. داروهای ضد التهاب غیر استروئیدی دارای ساختمان های مختلفی بوده که مهمترین آنها شامل پروپیونیک اسیدها ،‌ایندول ها ، فتالات ها ،‌اوکسیک ها و فنیل استیک اسیدها می باشد.

تهیه منحنی استاندارد دیکلوفناک سدیم در آب

جهت تهیه منحنی استاندارد ابتدا محلول ذخیره ای با غلظت 95/7 میلی گرم دیکلوفناک سدیم در 100 میلی لیتر آب تهیه شده سپس از این محلول ذخیره غلظتهای  794/0 و 59/1 و 18/3 و 77/4 و 36/6 و 95/7 میلی گرم در 100 میلی لیتر تهیه شد.

در مرحله بعد میزان جذب این غلظت ها در طول موج 275 نانومتر و با استفاده از دستگاه اسپکتروفتومتر یو.وی .ویز تعیین شد و نهایتاً منحنی غلظت در برابر میزان جذب رسم گردید این عمل سه بار تکرار شد و میانیگین بدست آمده از سه آزمایش ، تعیین و به عنوان منحنی استاندارد در نظر گرفته شد.

تهیه منحنی استاندارد دیکلوفناک سدیم در محیط بافر فسفات

جهت بررسی مقدار آزادسازی دارو از ذرات ، ابتدا باید یک منحنی استاندارد تهیه نمود که با استناد به آن بتوان ، میزان آزادسازی دارو را اندازه گیری کرد.

جهت تهیه منحنی استاندارد ابتدا مقدار 794/0 میلی گرم از پودر دیکلوفناک سدیم در 100 میلی لیتر از محیط بافر فسفات با پ هاش 8/6 حل شد و به عنوان محلول ذخیره مورد استفاده قرار گرفت.

تاریخچه ساخت پلت

هر چند از اواخر قرن بیستم تلاشهای زیادی جهت ساخت پلت صورت گرفت تنها در سال 1950 موفق به ساخت چنین ذراتی شدند که البته کیفیت آنها چه از نظر شکل ظاهری و چه از نظر آزادسازی دارو قابل مقایسه با پلتهای امروزی نبود.

در سال 1949 یک محقق داروساز در کارخانه اسمیت کلاین و فرنچ (SKF)[1] دانه شکری [2] برای تهیه پلت به عنوان پایه اولیه استفاده کرد.

هر چند در گذشته در صنعت ساخت شیرینی چنین ذراتی ریز و کوچک که شبیه پلت بودند ساخته می شد اما در صنعت داروسازی طرز تهیه چنین ذراتی شناخته شده نبود تا اینکه در یکی از مجلات شیرینی پزی به طرز ساخت چنین ذراتی اشاره شد و جزییات ساخت پلت توضیح داده شد.

فرآیند ساخت پایه های اولیه شکری با این روش چندین روز به طول می انجامید و برای تکمیل ذرات پلت با این روش روزها وقت لازم بود . این هسته های اولیه شکری و یا به عبارتی [3] ،‌خنثی [4]و بی ضرر [5]بودند و پایه ای برای شروع فرآیند پلت سازی به شمار رفتند.

Pelletization

پلتایزیشن عبارتست از فرایند آگلومراسیون که پودرها یا گرانولهای داروها واکسپیانها را به واحدهای گرد یا نیمه گرد کوچک و Free-Flowing تبدیل می نماید که پلت نامیده می شود.

اندازه پلتها بصورت کلی بین 0.5-1.5mm می باشد هر چند که اندازه های دیگر نیز می تواند ساخته شود که بستگی به تکنولوژی مورد استفاده تغییر می کند.

بیشترین و مهمترین فرآیندهای مورد استفاده در صنعت داروسازی برای تهیه پلت عبارتند از اکستروژن اسفرونایزیشن ، محلول و سوسپانسیون ،‌روکش دادن پودری . همچنین روش هایی مانند گلوبولاسیون ،‌کروی نمودن و تراکم نیز موجود می باشد.

در این پایان نامه از روش Balling ، روکش دادن پودر و افشانه نمودن استفاده شده است که مزایا و معایب هر روش مورد بحث قرار گرفته است.

پلت (Pellet)

در کتاب مبادی فرمولاسیون اشکال دارویی پیوسته رهش خوراکی تالیف دکتر رفیعی تهرانی در مورد پلت چنین آورده شده است.

پلت ها گلوله های ریز منظم و نسبتاً یکنواختی هستند که به روش های گوناگونی و با فرآیندهای مشخص ،‌از مواد اولیه دارویی ،‌تهیه می گردند . پلتایزیشن ، فرآیندی است که در آن گردهای نرم ،‌گرانول های توده ای دارویی و مواد کناری ،‌بصورت گلوله های گرد و یا نیمه گرد روان بنام پلت درآیند. پلت براساس فرآیند تولید بکار رفته ،‌اندازه ای بین 5/0 تا 5/1 میلیمتر دارد.

اصطلاحات بکار رفته برای پلت های آهسته رهش

اصطلاحات زیادی در بنام مختلف در این زمینه بکار رفته است که به توضیح چند مورد آن اشاره می شود:

• پلت آهسته رهش
• پلت های رتارد
• پلت های سوستین ریلیز
• اسپانسول
• Controlled – release Pellets
• Repeat action
• Delayed release
• Prolonged action
• Long Acting (for example: Brem Inderal L.A)
• Bead lets
• Spheroids
• Coated non – pareils
• Coated beads
• Coated Seeds
• Granules pills

تعریف هسته خنثی یا (NON-PAREIL SEEDS)

هسته های خنثی ذرات گرد و یا نیم گرد با طراحی ویژه و یکنواختی ویژه ای می باشند که در اندازه های مختلف به صورت تجارتی عرضه میشوند هسته های خنثی سفید ،‌بصورت گرانولهای یکنواختی می باشند که تقریباً خنثی بدون بو و بدون مزه می باشند که در اندازه های استاندارد از نظر ذره ای موجود می باشند. (U.S Standard)

اصول کلی ساخت داروهای پیوسته رهش

1. جلوگیری از آزاد شدن سریع دارو
2. جلوگیری از سرعت دفع دارو
3. بهره وری از اصول فارماکوکنیتیک در طراحی فرمولاسیون های آهسته رهش با پیوسته رهش (3)

فعالیت فارماکولوژیک دارو در داخل بدن ، به مقدار خوراک مطلق بستگی زیادی نداشته،لیکن به غلظت دارو در پلاسما و یا سایر بخشهای حیاتی بستگی کامل دارد.

هدف مورد نظر ، داشتن غلظت درمانی و ایمن داروها است که به منظور دستیابی به چنین هدفی برای بیمار ، مسلماً رژیم معادل یک خوراک در 24 ساعت از تاثیر بیشتر برخوردار است، این هدف برای بسیاری از داروها بخصوص آنهایی که نیمه عمر دفع کوتاه داشته و شاخص درمانی باریکی دارند،‌به سختی قابل دسترسی است. برای رفع این مشکل، بهره وری از داروهای با نیمه عمر طولانی تر می تواند راهگشا باشد، که این ، به معنای دستیابی و شناخت و تهیه داروهای جدیدی است که از خواص مورد
نظر برخوردار باشند که امری وقت گیر و از نظر اقتصادی گران قیمت ، ‌محسـوب می گردد.

عوامل درونی موثر بر کارایی فرمولاسیون های پیوسته رهش

1. فیزیولوژیک
2. جذب طولانی دارو
3. تغییرپذیری تخلیه و حرکات معدی – روده ای
4. جریان خون و پ هاش معدی – روده ای
5. اثر تغذیه بر روی انحلال دارو و زمان عبور ،‌ و بنابراین جذب دارو

فارماکوکینتیک – بیوشیمیایی

اثر پ هاش معده و روده بر روی سرعت آزادسازی دارو یا انحلال آن از یک فرمولاسیون دارویی که ممکن است سبب تخلیه فوری دارو در بدن ،‌گردد.
اثر عبور اول از کبد که براساس سرعت میزان ورودی دارو، فارماکوکینتیک غیر خطی را ایجاد می کند.
دگرگونی در پ هاش ادرار ،‌که بر دفع داروها ،‌اثر می نماید.
اثر افزایش و یا کاهش فعالیت آنزیم بر اساس تجویز شکل چند خوراکی دارو.
پایداری دارو در محیط لوله گوارش در طول زمان جذب طولانی آن.
اندازه شکل دارویی و میزان غذای مصرف شده ، در مدت زمان عبور دارو در داخل لوله گوارش ، اثر می نماید.

فارماکولوژی

تغییرات در اثر دارو بر اساس مصرف شکل غیر خوراکی آن حساسیت ،‌ مقاومت تغییر نمودار های متابولیک . در صورت وجود متابولیت های فعال.

مهمترین محدودیت جذی مصرف خوراکی اشکال دارویی پیوسته رهش محدودیت زمانی توقف دارو. در روده کوچک است. البته بطور معمول زمان (9 تا 12 ساعت برای جذب داخل روده ای برای یک داروی روتارد (آهسته رهش) به کار میرود. لیکن از زمانهای طولانی تری مانند یک خوراک در 24 ساعت نیز استفاده می شود. با توجه به اینکه پر اهمیت ترین مساله در تهیه یک شکل روتارد، فراهمی زیستی آن است، ارزش بیولوژیکی یک داروی روتارد باید حداقل به میزان 80% شکل معمولی بوده و تغییرات نسبت  نیز باید زیاد باشد.

خلاصه و نتیجه

با توجه به مزایای شکل دارویی پلت آهسته رهش خوراکی و با توجه به نیازهای موجود همچنین بررسی امکانات لازم جهت تهیه این شکل دارویی روش روکش با استفاده از دیگ‌های سنتی[6]  و فلوید بد برای تهیه پلت های آهسته رهش خوراکی دیکلوفناک سدیم با استفاده از پلیمرهای اکریلیک رزین برگزیده شد.

مراحل کار به ترتیب زیر می باشد.

1. تحقیق و بررسی روشهای مختلف تهیه پلت و مواد و امکانات لازم
2. آزمایشات میکرومیکس کریستالهای شکر به عنوان پایه‌های اولیه برای تهیه هسته‌ای خنثی
3. تهیه هسته‌های خنثی به روش Spray Dry, Dusting powder در دیگهای سنتی.
4. آزمایشات میکرومیکس روی هسته‌های خنثی تهیه شده و در مرحله بعد بررسی و آزمایشات کنترل فیزیکوشیمیایی و میکروبی بر روی هسته‌های تهیه شده و اپتیمم سازی هسته‌های خنثی تهیه شده.
5. بارگیری دارو روی هسته‌های خنثی و آزمایشات کنترل فیزیکوشیمیایی و میکروبی.
6. پوشش دادن پلت‌های حاوی دیکلوفناک سدیم بوسیله اکریلیک رزین‌ها
7. طراحی آزمایشات آزادسازی پلت‌ها (24 ساعته و 22 ساعته پوشش داده شده و بررسی آنها).
8. بهینه سازی پوشش‌های پلیمری طبق استانداردهای موجود.
9. بررسی آزادسازی دارو از پلت‌های آهسته رهش دیکلوفناک سدیم شرکت پارک دیویس آمریکا و مقایسه بین آزادسازی‌ها.
10. آزمایشات پایداری تسریع شده سه ماهه و طولانی مدت برای بررسی پایداری فرمولاسیون‌های تهیه شده.
11. تست‌های آماری و بررسی و تجزیه و تحلیل و آنالیز آماری فرمولاسیون ها بعد از آزمایشات پایداری سه ماهه تسریع شده.
12. تهیه برش‌های عرضی همچنین بررسی پوشش بیرونی پلت‌های تهیه شده بوسیله Scanning Electron Micrograph و تایید مناسب بودن و یکنواختی پوشش‌های تهیه شده.

فرمولاسیون پلت‌های دیکلوفناک سدیم 100 mg آهسته رهش پوشش داده شده بوسیله اودراجیت آراس‌پی‌او همچنین پلت‌های تهیه شده بوسیله مخلوط دو پلیمر اودراجیت آراس‌پی‌او و کربومر 934 از نظر آزادسازی و پایداری شرایط مناسب (24 ساعته) مطابق با استانداردهای موجود داشتند.

[1] – French & Smithkline

[2] – Candy Seed

[3] – Nonpareils

[4] – Inert

[5] – Innocuous

[6] – Pan coating

1. H.S.Hall and R.E pondell,the wurster process, in controlled release Technologies: Methods, theory and Application s, Vol II (A.F.Ky donieul, ed.), CRC press, Boca raton, florida, PP.137 (1986)
2. Isaac Ghebre- Sellassie, Pharmaceutical, pelletization technology, Marcel Dekker, Inc. New York Basel, 1989: 224
3. دکتر مرتضی رفیعی تهران، مبادی فرمولاسیون اشکال دارویی پیوسته رهش خوراکی صفحات مختلف.(3 و 17 و 53 و 63 و 137 و 185 و 273 و 281 و 313).
4. MENDELL APENWEST COMPANY 1996.
5. The United State pharmacopeia. Twenty- third revision. United States pharmacopeial convention Inc., Rockville, MD, 1995: 1580, <724>; 1577, <701>.
6. Ghebre- selassie I.In I. Ghebre-selassie (ed.), Multiparticulate oral delivery, marcel Dekker, New York, 1994.
7. Rohm pharma polymers application of EUDRAGIT X4.1.9.2 Diclofenac, do c/1/Fe.02/page 1,2,3.
8. “practical course in Lacquer coation”, Lehman et al.
9. Http: //WWW. Rohma pharma. Com/product %20 Demonstration/ EUDRAGIT- Files/ slide 0044, htm 8/20/2002.
10. The MERCK INDEX, THIRTEENTH EDITION, 2001, pp.345, 1359,1362,1613.
11. فرمولاسیون و تکنولوژی تولید فرآورده‌های  آرایشی و بهداشتی و حفاظت میکروبی آنها ترجمه و تالیف مهندس سید اسداله عمرانی، صفحه 491، 521.
12. Professor JEAN- MAURICE VERGNAUD, Drug- Carbopol. Sheet, CONTROLLED DRUG RELEASE OF ORAL DOSAGE FORMS, First published in 1993 by Ellis Horwood limited pp.225 (1993).
13. Gennaro, A.R. “Remington’s pharmaceutical sciences” 18Th ed. Mack publishing company, Easton, Pennsylvania, pp. 1504-1508, 1126, 36,37 (1996).
14. Mechkovski, A. “who Guidelines on stability testing of pharmaceutical products (1991) wt/o Geneva, Switzerland (1991).
15. Goodman and Gilman’s the pharmacological basis of therapeutics 669, 1991.
16. Todd, peter A., Diclofenac sodium, Drugs, Vol: 35, 244-285, 1988.
17. Drug Facts and comparison, 1991.
18. Ullmann’s Encyclopedia of Industrial chemistry Vol: 9,509-529.
19. Maysinger, D.preparation and invitro effect of microencapsulation cholinotoxin int.y. Pharm (63) 149- 153, 1990.
20. Torres, D.g Garcia- Encina, G.etal. ‘Formulation and invitro evaluation of HPMCP- micro encapsulated drug-resion complexes for SR of diclofenac’ , int. J. pharm, 121: 239- 243, 1995.
21. Liu, C.H., Kao, Yott, et al. “in vitro and invivo studies of the diclofenac sodium controlled release matrix tablets”, J. Pharm. Pharmacol. 47: 260- 364, 1995.
22. Therapeutic drugs. 2nd. Ed. Churchill Livingston, USA, Vol. 1,pp, D96- D100, 1991.
23. Physical pharmacy Martin, Micromeritics, part 18, pp 493.
24. Hosny EA, EI- Mahrouk GM, Gouda MW. Formulation and invitro and invivo availability of diclofenac sodium enteric- coated beads. Drug. Dev. Ind. Pharm. 1998; 24: 661-666.
25. Claudio Nastruzzi, Rita cortesi, Elisabetta Esposito, Alberto Genovesi, Alessandro spadoni, carlo ve cchi, Enea Menegatti. Influence of formulation process parameters on pellet production by powder layering Technique, AAPS. Pharm. Sci. Tech, 2000 ; 1(2) article 9 chttp://www. Pharm Sci.tech. Com/)
26. C.T. Rhodes and S.C. porter. Coatings for controlled – Release Drug delivery systems, Drug. Dev. Ind. Pharm, 1998; 24 (12): 1139-1154.
27. United States patent, patent number 4,948, 581.
28. A. Bodea and S.E. Leucuta. Optimization of propranolol Hydrochloride sustained- Release pellets using Box- Behnken Design and Desirability function, Drug. Dev. Ind. Pharm. 1998; 24 (2): 145-155.
29. Shrutiu. Bhat and J.K, Lalla, A Look AT PROCESS COSTING AND COST–EFFECTIVENESS OF A PHARMACEUTICAL FORMULATION . India DRUGS, 1995; 32(1): 551-559.
30. Bhat S.U. and Lalla J.K. “2! Factorial approach to optimization of coating for pellet preparation: coating pan VS dish pelletiser”; Indian grugs; 1992; 29: 527.
31. F. Fabiani and C.Vecchio, fluidized- bed rotogranulation to prepare extended drug release multiple unit dosage. Forms, acta technol. Legis Med., 1993; 1,57.
32. C.Vecchio, F. Fabiani, M.E. Sangalli, L. Zema and A. Gazzaniga. Rotary tangential spray technique for Aqueous film coating of Indobufen pellets. Drug Dev. Ind. Pharm. 1998; 24 (3): 262- 274.
33. Rohm Pharma polymers, Rohm GMBH and co. KG, Darmstadt, Germany,. Sustained-Release formulations for oral dosage forms. (http://www. Rohm pharma. Com/ eudragit); 2001.
34. http:/www. Rohm pharma/ HTML/ trouble %20 shooting. htm. 8/20/2002.
35. 2000 The United States pharmacopeial convention, Inc. Rockville, MD. 2000; USP 24-NF 19 Through supplement two, sugar spheres, syrup, … page No. 547.
36. MORTEZA RAFIEE- TEHRANI. AND N. SADEGH- SHOBEIRI. Drug. Dev. Ind. Pharm. 1995; 21 (10): 1193- 1202. EFFECT OF VARIOUS POLYMERS IN FORMULATION OF CONTROLLED RELEASE (CR) IBUPROFEN PELLETS BY FLUID BED TECHNIQUE.
37. MORTEZA RAFIEE- TEHRANI, ZAHRA JAFARI- AZAR formulation of theophylline controlled- Release Tablets : invitro/ invivo and stability studies. Acta. Pharma. 48 , 1998; 155-166.