اثرات داروهای جدید ضد افسردگی روی فیزیولوژی سلول های بنیادی مزانشیمی
19,500 تومانشناسه فایل: 13422
- حجم فایل ورد: 1.1MB حجم پی‌دی‌اف: 998.3KB
- فرمت: فایل Word قابل ویرایش و پرینت (DOCx)
- تعداد صفحات فارسی: 28 انگلیسی: 13
- دانشگاه:
- Maria Cecilia Hospital, GVM Care & Research, via Corriera 1, 48033, Cotignola, Ravenna, Italy
- Department of Biomedical Sciences, University of Padova, via G. Colombo 3, 35100, Padova, Italy
- ژورنال: Biomedicine and Pharmacotherapy (1)
مقدمه مقاله
مطابق با داده های منتشر شده توسط سازمان بهداشت جهانی، اختلال افسردگی عمده دومین عامل رایج ناتوانی ناشی از بیماری می باشد که 350 میلیون فرد در سراسر جهان را تحت تاثیر قرار میدهد. از زمان تایید فلوکستین توسط سازمان غذا و و داروی آمریکا (FDA) در سال 1988، مهارکننده های انتخابی بازجذب سروتونین (SSRI) فراوان ترین داروی ضد افسردگی تجویز شده در بازار بوده است. عمل آنها مهار بازجذب سروتونین (5-هیدروکسی تریپتامین، 5HT) بوده و نسبت به نسل قدیمی تر داروهای ضد افسردگی (مهار کننده های مونوآمین اکسیداز و تری سیکلیک ها) دارای تاثیرات جانبی کمتری می باشند. بعد از توسعه موفقیت آمیز SSRI ها، پیشنهاد شده بود که عمل هم زمان بازجذب سروتونین و نورآدرنالین انتخابی میتواند عملکرد بهتری داشته باشد. بنابراین، مهار کننده های بازجذبی نوراپی نفرین و سروتونین کشف شده (SNRI ها) مانند دولوکستین و ونلافاکسین نشان دادند که در این مورد موثر بوده و واکنش های داروئی بهتری نسبت به تری سیکلیک دارند (1). [1]
سروتونین تنظیم کننده خلق و خوی بوده و نقش مهمی در اشتها، متابولیسم استخوان، خواب، جنسیت و دمای بدن بازی میکند. بنابراین داورهای ضد افسردگی که از طریق مسیرهای سروتونینی عمل میکنند ممکن است بر روی وزن بدن و توده استخوان تاثیر گذار باشند. تغییر وزن که در طی درمان رفع افسردگی رخ می دهد خطر مهمی بوده که ممکن است منجر به قطع مصرف دارو توسط بیمار گردد که متعاقبا میتواند منجر به بازگشت عواقب خطرناک تهدید کننده سلامت عمومی با عواقب جدی در شرایط حاد متابولیکی گردد (2و3). تحقیقات بر روی مکانیسم های مرکزی و جانبی اشتها، تاثیر داروها بر روی ذخیره چربی سلول های چربی، بهینه سازی سیگنال دهی هورمون گرلین و لپتین، تغییرات در تولید سیتوکین ها، و تاثیرات ژن ها متمرکز شده است اما مکانیسم های بنیادی که منجر به افزایش وزن توسط داروهای ضد افسردگی می گردد مشخص نیست. به دلیل نا همگونی در طراحی مطالعه و نمونه های بالینی، بررسی دقیق و اینکه کدام عامل منجر به افزایش وزن توسط داروهای ضد افسردگی میشود مشکل است (4). با این حال، مقاله مروری سیستماتیکی که توسط دنت و همکاران (5) انجام شد نشان داد ونلافاکسین، فلوکستین، سرترالین تاثیرات کمی بر روی افزایش وزن دارند. در عوض، آنالیز مطالعات بالینی که توسط ویس و همکاران (6) انجام گرفت نشان داد که استفاده طولانی مدت از دولوکستین و پاروکستین به طور معنی داری با افزایش وزن همراه میشود. این مشاهدات با مطالعه بالینی اخیر تایید شدند (7) که در آن سیتالوپرام، ایساتالوپرام، سرترالین، پاروکستین، ونلافاکسین، دولوکستین، میرتازاپین با افزایش وزن همراه شدند اما این مورد در مورد فلوکستین صادق نبود. علاوه براین، مطالعه متاآنالیز که بوسیله سرتی و ماندلی انجام شد نشان داد که فلوکستین باعث کاهش وزن در طی فاز حاد درمان میگردد. در عوض، سایر داروهای ضد افسردگی دارای تاثیرات موقتی یا قابل چشم پوشی بر روی وزن بدن در کوتاه مدت نمی باشند (8). به دلیل اینکه تنها فلوکستین دارای تاثیر ضد چاقی میباشد، سازمان غذا و دارو تنها تجویز فلوکستین را برای درمان پرخوری عصبی تایید میکند (9). اما SSRI ها نیز برای شرایط غیر روانی خاص تجویز میشود این شرایط شامل درد حاد، فیبرومیالژی، نشانه های اعصاب کنترل کننده عروق در پس از یائسگی مانند عرق کردن های شبانه و گرگرفتگی می باشد (10). در سالهای اخیر، چندین مطالعه بالینی گزارش کردند که یک ارتباط مثبت بین استفاده از SSRI ها و کاهش تراکم استخوان و افزایش خطر شکستگی وجود دارد (10-12) و این مورد در چندین مدل جونده تایید شد اما اساس مولکولی برای این پدیده ها خیلی کم درک شده است (13-15). این مطالعات به بررسی تاثیر فلوکستین به عنوان فراوان ترین SSRI تجویزی روی تراکم استخوان می پردازد. در مقابل، مطالعات کمی در مورد اینکه آیا SSRIها دارای تاثیر منفی بر روی متابولیسم استخوان می باشند انجام شده است (16و 17).
براساس این ارزیابی ها، مطالعه کنونی قصد دارد تا به بررسی تاثیر دولوکستین و فلوکستین روی فیزیولوژی و تمایز سلول های بنیادی مزانشیمی انسانی بپردازد. اولا، ما سلول های بنیادی مشتق از چربی (ADSC) را از بافت چربی انسان جداسازی کردیم و ویژگیهای ظاهری آنها، ریخت شناسی فنوتیپی، بیان و فراوانی مارکرهای سطحی را جداسازی کردیم. سپس، ما غلظت بی خطری از دولوکستین و فلوکستین را انتخاب کردیم تا به سلول هایی که در حال تمایز استئوژنیک و آدیپوژنیک می باشند مواجهه کنیم. در نهایت، ما ویژگیهای بنیادی و پتانسیل تمایز در سلول های مواجهه شده با دارو را با کمی سازی بیان ژن و رنگ آمیزی بافتی بررسی کردیم.
[1] اختصارات: ADIPOQ: آدیپونکتین، ADM: محیط کشت تمایز آدیپوژنیک، ADSC: سلول های بنیادی مشتق از چربی، ALCAM: مولکول اتصال سلول فعال شده لوکوسیت، ALPL: آلکالین فسفاتاز، ARS: آلزارین رد اس، BM: محیط کشت پایه، BMP2: پروتیئن مورفوژنتیک استخوان 2، DMEM: محیط کشت DMEM، FABP4: پروتیئن 4 اتصال دهنده اسید چرب، FBS: سرم جنین گاوی، GLUT4: انتقال دهنده گلوگز انسولینی نوع 4 (GLUT4)، HBSS: محلول نمک هنکس، ITGB1: زیر واحد اینتگرینی بتا 1، OC: استئوکلاسین، OD: تراکم نوری، ODM: محیط کشت تمایز اسئوژنیک، OPN: استئوپونتین، ORO: روغن قرمز او، OSX: اوستریکس، PBS: بافر فسفات سالین، PPARG: گیرنده گامای فعال کننده تکیر پروکسی زومی، PS: پنیسلین/استرپتومایسین، RANKL: فعال کننده گیرنده لیگاند فاکتورهسته ای کاپا ب، RUNX2: فاکتور2 رونویسی مربوط به رانت، SNRIها: مهار کننده های بازجذب نوراپی نفری و سروتونین، SSRIها: مهار کننده های انتخابی بازجذب سروتونین، TFRC: گیرنده ترانسفرین 1، THY1: آنتی ژن سطحی سلول THY-1.
ABSTRACT Effects of novel antidepressant drugs on mesenchymal stem cell physiology
It is known that users of psychotropic drugs often have weight gain, adverse effects on bone mineral density and osteoporosis, but the molecular basis for these side effects is poorly understood. The aim of this study is to evaluate the effects in vitro of duloxetine (a serotonin and norepinephrine reuptake inhibitor) and fluoxetine (a selective serotonin reuptake inhibitor) on the physiology of human adult stem cells. Adipose-derived stem cells (ADSCs) were isolated and characterized investigating phenotype morphology, expression and frequency of surface markers. Then, a non-toxic concentration of duloxetine and fluoxetine was selected to treat cells during adipogenic and osteogenic differentiation. Stemness properties and the differentiation potential of drug-treated cells were investigated by the quantification of adipogenic and osteogenic markers gene expression and histological staining. The collected data showed that the administration of a daily non-toxic dose of duloxetine and fluoxetine has not directly influenced ADSCs proliferation and their stemness properties. The treatment with duloxetine or fluoxetine did not lead to morphological alterations during adipogenic or osteogenic commitment. However, treatments with the antidepressant showed a slight difference in adipogenic gene expression timing. Furthermore, duloxetine treatment caused an advance in gene expression of early and late osteogenic markers. Fluoxetine instead caused an increase in expression of osteogenic genes compared to untreated cells. In contrast, in pre-differentiated cells, the daily treatment with duloxetine or fluoxetine did not alter the expression profile of adipogenic and osteogenic differentiation. In conclusion, a non-toxic concentration of duloxetine and fluoxetine does not alter the stemness properties of ADSCs and does not prevent the commitment of pre-differentiated ADSCs in adipocytes or osteocyte. Probably, the weight gain and osteoporotic effects associated with the use of psychotropic drugs could be closely related to the direct action of serotonin.
Introduction
According to data from the World Health Organization, Major Depressive Disorder has become the second most prevalent cause of illness-induced disability, affecting 350 million people worldwide. Since the US Food and Drug Administration (FDA)’s approval of fluoxetine in 1988, selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) have been the most prescribed antidepressants on the market. Their action is to inhibit serotonin (5-hydroxytryptamine, 5HT) uptake provoking fewer side effects than older generation antidepressants (monoamine oxidase inhibitors and tricyclics). After the successful development of SSRIs, it was proposed that the simultaneous action of selective noradrenaline and serotonin reuptake could provide better efficacy. So the discovered serotonin and norepinephrine reuptake inhibitors (SNRIs), such as duloxetine and venlafaxine, demonstrated to be effective and to present a better profile of adverse drug reactions than tricyclics [1]. Serotonin is a regulator of mood, but also plays an important role in functions such as appetite, bone metabolism, sleep, sex, and temperature. Antidepressant treatments that act on serotonin pathways may therefore be expected to have some impact on body weight and bone mass. Weight change occurring during antidepressant treatment remains an important risk that may lead patients to discontinue the drugs and to relapse becoming a threatening public health hazard with serious consequences in chronic metabolic conditions [2,3]. Research has concentrated on central and peripheral mechanisms of appetite, direct influence of drugs on fat storage of adipocytes, modulation of hormonal signaling of ghrelin and leptin, changes in the production of cytokines, the impact of genes, but the mechanisms underlying antidepressant-induced weight gain is still unclear. Because of heterogeneity in study designs and clinical samples it is very difficult to make precise considerations on which antidepressant is most responsible to cause weight gain [4]. Nevertheless, a systematic review by Dent et al. [5] showed that venlafaxine, fluoxetine, and sertraline have minimal effects on weight gain. Instead, an analysis of ten clinical studies by Wise et al. [6] indicated that long-term use of duloxetine and paroxetine were significantly associated with weight gain. These observations were confirmed by a recent clinical study [7] in which citalopram, escitalopram, sertraline, paroxetine, venlafaxine, duloxetine, and mirtazapine, but not fluoxetine, were associated with significant weight gain. Furthermore, the meta-analysis study conducted by Serretti and Mandelli demonstrated that fluoxetine causes weight loss during the acute phase of treatment. Instead, the other antidepressants have no transient or negligible effect on body weight in the short term [8]. Since only fluoxetine has shown an anti-obesity effect, the FDA only approves the administration of fluoxetine for the treatment of bulimia nervosa [9]. But SSRIs are also prescribed for certain non-psychiatric conditions, including chronic pain, fibromyalgia and post-menopausal vasomotor symptoms, such as night sweats and hot flashes [10]. In recent years, multiple clinical studies have reported a positive association between the use of SSRIs and a decrease in bone mineral density and an increase in risk of fractures [[10], [11], [12]]; this association was confirmed in multiple rodent models, but the molecular basis for these phenomenon is poorly understood [[13], [14], [15]]. These studies mostly investigate the effect of fluoxetine on bone density, as it is the most prescribed SSRIs. On the contrary, few studies have been done to determine if SNRIs have a negative effect on bone metabolism [16,17].
Based on these considerations, the present study aims to determine the effect of duloxetine and fluoxetine on the physiology and differentiation of human mesenchymal stem cells. Firstly, we have isolated adipose-derived stem cells (ADSCs) from human fat tissue, and examined their features investigating phenotype morphology, expression and frequency of surface markers. Then, we have selected a tolerated concentration of duloxetine and fluoxetine to treat cells during adipogenic and osteogenic differentiation. Finally, we have investigated the stemness properties and the differentiation potential in drug-treated cells by quantification of gene expression and histological staining.
- مقاله درمورد اثرات داروهای جدید ضد افسردگی روی فیزیولوژی سلول های بنیادی مزانشیمی
- پروژه دانشجویی اثرات داروهای جدید ضد افسردگی روی فیزیولوژی سلول های بنیادی مزانشیمی
- اثرات داروهای تازه ضد افسردگی بر فیزیولوژی سلول های بنیادی مزانشیمی
- پایان نامه در مورد اثرات داروهای جدید ضد افسردگی روی فیزیولوژی سلول های بنیادی مزانشیمی
- تحقیق درباره اثرات داروهای جدید ضد افسردگی روی فیزیولوژی سلول های بنیادی مزانشیمی
- مقاله دانشجویی اثرات داروهای جدید ضد افسردگی روی فیزیولوژی سلول های بنیادی مزانشیمی
- اثرات داروهای جدید ضد افسردگی روی فیزیولوژی سلول های بنیادی مزانشیمی در قالب پايان‌نامه
- پروپوزال در مورد اثرات داروهای جدید ضد افسردگی روی فیزیولوژی سلول های بنیادی مزانشیمی
- گزارش سمینار در مورد اثرات داروهای جدید ضد افسردگی روی فیزیولوژی سلول های بنیادی مزانشیمی
- گزارش کارورزی درباره اثرات داروهای جدید ضد افسردگی روی فیزیولوژی سلول های بنیادی مزانشیمی